法规遵从·溶剂系列

DMF 暴露限值、REACH 授权和 ICH 残留溶剂分类

面向制药、工业和化学专业人士的完整合规参考

📋 OEL：5–10 ppm（欧盟/美国） 💊 ICH Q3C 2 级 · 880 ppm 🇪🇺 REACH 附件 XIV SVHC

📋 目录

职业接触限值 - 全球比较
皮肤标记和生物监测 (BEI)
ICH Q3C - DMF 作为 2 类残留溶剂
ICH 残留溶剂限量计算 - 工作示例
欧盟 REACH - SVHC 状态和附件 XIV 授权
参与者 - 制造商、进口商、下游用户的 REACH 义务
消费品限制 - 皮革、纺织品和鞋类
其他全球法规 - 中国、美国、日本、英国
DMF 用户合规检查表
常见问题解答
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1 📊 职业接触限值 - 全球比较

职业接触限值 (OEL) 定义了工人在工作期间可能接触的 DMF 空气传播最高浓度，且不会对健康产生不利影响。所有司法管辖区均适用皮肤符号DMF，表明皮肤吸收是一种重要的暴露途径，必须与吸入分开控制。

国家/地区	总加权平均 (ppm)	TWA（毫克/立方米）	STEL（百万分之一）	皮肤	法律地位
美国 - OSHA PEL	10	30	-	✓	具有法律效力
美国 - ACGIH TLV	5	15	-	✓	推荐（非-约束）
欧盟 - 具有约束力的 OEL (2017/164/EU)	5	15	10	✓	对所有欧盟成员国具有约束力
英国 - WEL (EH40)	5	15	10	✓	具有法律效力
德国 - MAK	5	15	-	✓	MAK 委员会推荐
日本 - OEL	10	30	-	✓	JSOH推荐值
中国 - GBZ 2.1	10	30	-	✓	国家强制标准
美国 - NIOSH IDLH	500	1,500	-	-	立即危及生命或健康

💡 趋势：DMF OEL 的全球发展方向是更具保护性5 ppm TWA标准（欧盟、英国、德国、ACGIH）。新设施的工艺设计应以这个较低的值为目标，即使在目前法律限制为 10 ppm 的司法管辖区也是如此，以确保未来的合规性并符合 EHS 最佳实践-。-

2 🖐️ 皮肤标记和生物监测 (BEI / BMGV)

这皮肤符号各主要监管机构对 DMF 的应用反映了一个关键现实：DMF 的皮肤吸收对身体总体负担的影响与吸入一样大。这意味着仅靠空气监测是不够的为了评估工人的暴露情况，需要进行生物监测（测量尿液中的 DMF 代谢物）以获取全面情况。-

生物暴露指数 (BEI / BMGV)

标准	生物标志物	限制	定时
ACGIH BEI	尿液 N-甲基甲酰胺 (NMF)	15毫克/升	轮班结束
ACGIH 贝 (替补)	尿甲酸	40 毫克/克肌酐	轮班结束
DFG BAT（德国）	尿液NMF	15毫克/升	轮班结束/工作周结束
英国 BMGV (EH40)	尿液NMF	15毫克/升	轮班结束

⚠️ 为什么空气监测会低估暴露量

对PU皮革厂的研究发现空气浓度等于或低于 10 ppm OEL 的工人尿 NMF 水平经常高于 BEI。发生这种情况是因为皮肤接触液体 DMF（飞溅、浸湿的手套、受污染的工作服）会产生大量的皮肤剂量，而个人空气监测中未记录到这一剂量。

✅ 生物监测最佳实践

在周四或周五下班时测试尿液 NMF（-累积后）
周一-轮班前（基线）和周五-轮班结束-进行测试（暴露估算）
对于常规 DMF 工人每季度重复一次
Immediately investigate any result >15毫克/升NMF

3 💊 ICH Q3C - DMF 作为 2 类残留溶剂

国际协调委员会 (ICH) 指南 Q3C -“杂质：残留溶剂”- 根据毒理学风险对药品生产中使用的溶剂进行分类，并设定了成品中允许的残留量限制。该指南被美国 (FDA)、欧盟 (EMA)、日本 (PMDA) 和大多数其他 ICH 成员国的监管机构采用。

ICH Q3C 适合 DMF 的溶剂类别 -

班级	描述	风险等级	示例
1	应该避免	已知的人类致癌物或环境危害	苯、四氯化碳、1,2-二氯乙烷
2	应该是有限的←DMF在这里	非-基因毒性动物致癌物或可能对人类健康造成危害	DMF、DMSO、NMP、DMAc、甲苯、甲醇、己烷
3	降低风险	残留水平没有已知的人类健康危害	丙酮、乙醇、乙酸乙酯、IPA、THF

📋 ICH Q3C DMF 限量（2 类）

每日允许暴露量 (PDE)

8.8 毫克/天

浓度限值

880 ppm

基于

每日最大剂量 10 克产品

气相色谱分析方法

美国药典<467>/EP 2.4.24

💡 880 ppm 限值是如何得出的：PDE (8.8 mg/天) ÷ 药品的最大每日剂量 (10 g=10,000 mg) × 10⁶=880 ppm (mg/kg)。如果特定产品的最大日剂量不同于10克，则必须重新计算允许浓度。

ICH Q3C 下的分析要求

📊 需要测试时

DMF 可用于 API 合成的任何阶段，即使不是在最后一步
DMF用作加工助剂或结晶溶剂
辅料生产商使用DMF
最终 API 的 3 个合成步骤内的任何制造步骤

🧪 分析方法

顶空气相色谱（首选挥发性残留溶剂）
美国药典<467>2 类溶剂的程序 B
EP 2.4.24（欧洲药典）等效
LOQ 应小于或等于规格限的 1/10
方法验证：所需的线性、精密度、准确度、特异性

4 🧮 ICH 残留溶剂限量计算 - 工作示例

DMF 的 ICH Q3C 限值 (880 ppm) 基于默认最大日剂量 10 g。对于日剂量不同的药品，必须使用偏微分方程重新计算成品中的允许浓度。以下是关键公式和示例。

ICH Q3C 关键公式

浓度限值 (ppm)=PDE (mg/天) ÷ 每日最大剂量 (g/天) × 1000

批次最大 DMF（毫克）= PDE（毫克/天）× 患者暴露天数

其中：DMF 的 PDE=8.8 毫克/天 |默认每日最大剂量=10 g |默认限制=880 ppm

计算实例

实施例1：标准片剂（最大剂量2克/天）

限量=8.8 毫克/天 ÷ 2 克/天 × 1000
限制=8.8 ÷ 2 × 1000
限制=4,400 ppm

当日剂量低于10g时，DMF允许浓度为更高高于默认值 880 ppm。

实施例2：高-剂量糖浆（最大剂量30克/天）

限量=8.8 毫克/天 ÷ 30 克/天 × 1000
限制=8.8 ÷ 30 × 1000
限制为=293 ppm

当每日剂量为更高超过 10 克，允许浓度比默认值 880 ppm 更严格。这对于口服液体和高-剂量固体剂型来说很常见。

示例 3：API 对辅料混合的贡献

API：200 mg 剂量，API 中 DMF 残留量为=500 ppm
DMF 摄入量=200 毫克 × 500/10⁶=0.10 毫克/天
PDE=8.8 毫克/天
0.10毫克≪8.8毫克→在限度内✅

即使 API 中的 DMF 浓度为 500 ppm，200 毫克剂量也仅提供 0.1 毫克 DMF -，且处于 8.8 毫克/天的 PDE 范围内。所有组件的贡献必须相加。

⚠️示例4：多种溶剂-加法计算

产品包含：DMF + NMP（均为 2 类）
(DMF摄入量/DMF PDE)+(NMP摄入量/NMP PDE)之和小于或等于1.0
如果 PDE 的 DMF=0.4，NMP 允许小于或等于其 PDE 的 0.6

当存在多种 2 类溶剂时，它们的 PDE 为不是简单地作为浓度相加-使用分数 PDE 方法来评估总残留溶剂负荷。

5 🇪🇺 欧盟 REACH - SVHC 状态和附件 XIV 授权

📌 SVHC 清单

列入 SVHC 候选清单	是的 - 自 2011 年起
上市理由	代表. 1B（REACH 艺术. 57c）
欧洲化学品管理局条目	EC 200-679-5 / CAS 68-12-2
包含在附件十四中	是 - 需要授权
日落日期（主要用途）	2015 年至 2023 年的多个日期

“SVHC”在实践中的含义

供应链沟通：供应商必须主动向下游用户和消费者传达 SVHC 的存在情况
安全使用信息：必须提供给供应链上所有下游用户
文章通知： If an article contains >0.1 wt% DMF，制品生产商必须在 45 天内根据要求通知消费者
授权义务：将 DMF 用于欧盟列出的应用需要有效的 ECHA 授权
替换势在必行：授权申请人必须证明不存在技术上和经济上可行的替代方案

DMF 使用的 REACH 授权流程

检查使用是否需要授权（附件十四）

向ECHA提交授权申请（或加入联合体）

证明足够的风险控制或社会经济效益大于风险

提供替代分析表明没有可行的替代方案

接收时间-有限的授权；到期前复核

⚠️ 对于非-欧盟供应商来说很重要：如果您为欧盟市场生产在生产中使用 DMF 的商品，或者如果您向欧盟买家出口含有 DMF 的物品，您可能需要传达 SVHC 的存在情况、提供安全使用信息，并确保您的欧盟进口商/客户了解授权义务。 Sinlook Chemical 为所有运往欧盟供应链的货物提供 REACH 合规文件。

6 🏭 供应链参与者的 REACH 义务

DMF 的 REACH 义务取决于组织在供应链中的位置。下表总结了三种主要参与者类型的关键要求。

演员类型	DMF 的 REACH 关键义务	所需文件
DMF 欧盟制造商/进口商	向 ECHA 注册物质（REACH Art. 6）；准备化学品安全报告（CSR）；提供包含暴露场景的 SDS；通知 SVHC 状态	REACH 注册档案、包含暴露场景的 SDS (ES)
欧盟下游用户（过程中使用 DMF）	检查注册人的暴露场景是否涵盖使用情况；如果没有，请向上游通报使用情况或准备一份化学品安全报告供自己使用；对于附件XIV用途，申请授权或在现有授权范围内使用	下游用户报告 (DUR)（如果未涵盖的用途）；授权号（如果使用附件 XIV）
向欧盟客户供货的非-欧盟出口商	Ensure EU importer is aware of SVHC status; provide SDS aligned with REACH requirements; communicate safe use conditions; provide SVHC declaration for articles if DMF >0.1重量%	符合 GHS- 的 SDS、SVHC 声明书、安全使用信息

7 👟 消费品限制 - 皮革、纺织品和鞋类

除工业工作场所外，DMF 在欧盟还受到单独的消费者保护限制。这些限制适用于成品出售给消费者-，特别是皮革制品、鞋类和家具-，其中用作生产溶剂的 DMF 可能会残留下来，导致皮肤过敏和接触性皮炎。

⚠️欧盟对消费品中 DMF 的限制

规定	限制	涵盖的文章
委员会注册。 (EU) No 301/2014（附件 XVII，第 62 条）	< 10 μg/m² (biocide-treated)	进入欧盟市场的皮革制品、家具、鞋类
一般产品安全指令	在合理可行的情况下尽可能低	所有消费品；用作市场监管行动的依据

🏭 对于皮革制品/鞋类制造商

使用 EN ISO 17226-1 或 EN ISO 17226-2 测试成品皮革制品的 DMF 残留量
确保合成革（PU基材）中的DMF低于10微克/平方米
向皮革和 PU 供应商申请 DMF-免费认证
维护欧盟市场监管合规性测试记录

📦 对于欧盟货物进口商

首次发货前验证非-欧盟供应商的 DMF 合规性
获取每个产品类别的第三方-测试报告
请注意，欧盟海关可以扣押货物并要求进行 DMF 测试
主要零售商（例如宜家、Zara）通常要求皮革/鞋类供应链获得 DMF-免认证

8 🌏 其他全球法规 - 中国、美国、日本、英国

管辖权	相关规定	DMF 状态/要求
🇺🇸美国	OSHA 29 CFR 1910.1000 (PEL)； TSCA（化学品清单）；加州 65 号提案	PEL：10 ppm TWA。 TSCA：列入有效库存（无限制）。 65 号提案：仅被列为发育毒物，需要高于 NSRL（无重大风险级别）的 - 警告。
🇨🇳中国	GBZ 2.1-2019（OEL）； GB/T皮革检测标准；中国 REACH（MEE 命令编号 . 12）	OEL：10 ppm TWA (PC-TWA)。 DMF不在中国危险化学品目录限制清单中。中国 REACH 要求对优先清单上的物质进行危害通报。
🇯🇵日本	ISHL（工业安全与健康法）； JSOH OEL	ISHL：DMF 被列为需要特殊健康监测的危险物质（第 35 条）。 OEL：10 ppm。 JSOH 推荐的生物监测（尿液 NMF）。
🇬🇧 英国（-脱欧后）	英国 REACH；英国 WEL（EH40 4 版）	英国根据英国 REACH（由 HSE/DEFRA 管理）保留了 DMF 的 SVHC 和附件 XIV 地位。 WEL：5 ppm TWA / 10 ppm STEL。广泛反映欧盟 REACH 要求。
🇰🇷韩国	K-REACH（化学品注册和评估法）	DMF requires registration under K-REACH for volumes >1吨/年。被列为关注物质 (SoC)。 OEL：10 ppm TWA。
🌐联合国全球统一制度	UN GHS Rev. 9（全球统一制度）	GHS 信号词：危险。危险类别：火焰。 Liq. 3、Acute Tox. 4（所有途径）、Repr. 1B、Skin Irrit. 2、Eye Irrit. 2、STOT RE 1. 全球标签上均要求。

9 ✅ DMF 用户合规检查表

使用此清单来验证您在 DMF 主要监管要求方面的合规情况。项目按演员类型组织。

🏭工业用户（涂料、皮革、纤维）

☐ 在所有 DMF 使用点安装 LEV
❖ 空气监测计划到位
☐ DMF 工作人员的生物监测（尿液 NMF）
☐ 强制使用丁基橡胶手套
每年对接触过的工人进行肝功能检查
☐ 评估育龄妇女
供应商提供的有效 SDS（符合 GHS）
☐ 暴露于 OEL 小于或等于 5 ppm（欧盟）或小于或等于 10 ppm（美国/中国）
☐ 收集用于授权处置的废物 DMF
向客户传达 REACH SVHC（如果是欧盟供应）

💊 药品制造商

☐ 过程中 DMF 使用合理（必要步骤）
已验证残留溶剂测试方法（GC 顶空）
☐ 针对特定产品剂量计算的基于 PDE- 的限值
☐ API/FP 档案中的规格小于或等于 880 ppm（或产品-特定）
批量测试包含在发布规范中
☐ CTD 模块 3 中的 ICH Q3C 2 类合理性
☐ 如果有多种 2 类溶剂，则执行加和计算
☐ 经验证的溶剂回收/再循环计划（如果适用）
☐ 工作场所 OEL 合规性（与工业相同）

👟 物品生产商和欧盟进口商

测试成品皮革/鞋类制品中的 DMF (EN ISO 17226)
验证欧盟-市场物品中的 DMF 残留量 < 10 ug/m²
☐ 从 PU 皮革供应商处获得 DMF-免费声明
☐ SVHC article notification if DMF >任何均质材料中的 0.1 wt%
遵守 REACH Art. 33 消费者沟通义务
☐ 保留测试记录至少 5 年
确保供应链了解欧盟 SVHC 状态

10 ❓ 常见问题

Q1 · ICH Q3C 药品中 DMF 的限量是多少？

ICH Q3C DMF 每日允许暴露量 (PDE) 为8.8 毫克/天。基于 10 g 的默认最大日剂量，这相当于浓度限值880 ppm在成品药品中。如果实际每日最大剂量与10克不同，则必须重新计算允许浓度：限量（ppm）= 8.8÷每日最大剂量（g）×1,000。

Q2 · DMF 是否在 REACH SVHC 候选清单中？

是的。 DMF 自 2011 年起已列入 REACH SVHC 候选清单，因其生殖毒性类别 1B 分类而被列入。它还包含在 REACH 附件 XIV（授权列表）中，这意味着其在欧盟境内某些应用中的使用需要获得 ECHA 的正式授权。企业应在 echa.europa.eu 上查看当前的 ECHA SVHC 候选清单，了解最新状态。

Q3·欧盟DMF职业接触限值是多少？

欧盟对 DMF 具有约束力的职业接触限值（指令 2017/164/EU）是8 小时 TWA 为 5 ppm（15 毫克/立方米）和10 ppm (30 mg/m³) 作为 15 分钟 STEL。皮肤符号适用 - 意味着还必须控制皮肤暴露，而不仅仅是空气中的蒸汽。这对所有欧盟成员国都具有法律约束力。

Q4·什么是DMF ICH等级？

DMF 被归类为ICH Q3C 2 类残留溶剂-“应限制的溶剂。”第 2 类溶剂是非-遗传毒性动物致癌物或其他不可逆毒性（就 DMF 而言，生殖毒性）的可能致病剂。它们可用于药品生产，但成品中的残留量不得超过计算出的 PDE（10 克/天的产品为 880 ppm）。

Q5·DMF在欧盟使用需要REACH授权吗？

是的，对于某些用途。 DMF 列于 REACH 附件 XIV（授权清单）中。希望在相关日落日期之后在附件 XIV 涵盖的应用中使用 DMF 的公司必须持有有效的 ECHA 授权或根据授予供应链中其他参与者的授权条款进行运营。并非所有用途都可能列出-，请检查 ECHA 网站上的具体条目并咨询 REACH 监管专家以评估您的具体情况。

Q6 · 欧盟销售的皮革制品中的DMF是否有限量？

是的。根据欧盟 REACH 附件 XVII（第 62 条），含有浓度高于 DMF 的皮革制品和鞋类10微克/平方米（根据 EN ISO 17226 测量）不得投放欧盟市场。这一限制是在有报道称 DMF 导致消费者在使用含有 DMF 的防霉小袋处理过的软垫家具和鞋类时出现严重皮肤反应后出台的。-